永乐十九年正月三十日（1421年3月3日），明成祖命令郑和送十六国使臣回国。为赶东北季风，郑和率船队很快出发，到达国家及地区有占城、暹罗、忽鲁谟斯、阿丹、祖法儿、刺撒、不刺哇、木骨都束、竹步（今索马里朱巴河）、麻林、古里、柯枝、加异勒、锡兰山、溜山、南巫里、苏门答刺、阿鲁、满刺加、甘巴里、幔八萨（今肯尼亚的蒙巴萨）。永乐二十年八月十八日（1422年9月3日）郑和船队回国，随船来访的有暹罗、苏门答刺和阿丹等国使节。郑和第六次下西洋实际是中途夭折的，南京大学教授潘群告诉记者一个新的研究成果，在郑和第六次下西洋期间，即永乐十九年(一四二一年)四月，北京皇宫三大殿突遭回禄之灾。明成祖“诏求直言”，翰林院侍读李时勉等极言下西洋之弊。明成祖虽心有不悦，但古时迷信成习，三殿火灾以为天降惩罚，故不得不勉强从之，令下西洋“暂行停止。”潘群介绍说，原来，明成祖朱棣即位后就想着将首都由南京迁往北京，仿照南京明故宫样式在北京修建宫殿。正当故宫主体“太和殿”、“中和殿”、“保和殿”三大殿完工，朱棣正式迁都北京时，处在事业巅峰的郑和奉旨开始了第六次下西洋的旅程。也就在这段时间，朱棣住进故宫不久才建好的三大殿不慎失火被焚，朱棣认为问题就出在郑和下西洋的事情上。据潘群考证，新中国成立后，在江苏太仓发现了明初官吏周闻的墓志铭，周闻曾五次参加下西洋的活动，在他的墓志铭中清晰记载第六次下西洋是“中道返回”的。这次返回，郑和的人生再次进入低谷。北京三大殿火灾以后，朝廷之中对郑和下西洋的非议越来越多。永乐二十二年，朱棣暴亡，其子仁宗继位后立即下令停止下西洋的活动，郑留守南京，负责修理南京宫殿。直到宣德五年，“外番贡使多不至”，宣宗才复遣郑和第七次下西洋，那也成了下西洋的尾声了。郑和凭借着过人才智和对朱棣的忠心得到重用，并为朱棣取得王位立下汗马功劳。稳固政权后，明王朝日益强大，朱棣又将下西洋的重任交给郑和。郑和先后五次顺利地完成了任务，使他达到了人生的最高峰。但是，郑和人生的转折竟然源于一次和自己毫无关系的火灾。潘群还考证，郑和留守南京期间十分失意，当时仁宗皇帝竟然不发给郑和手下官军维持生计的月粮，甚至调拨专给罪犯吃的罪人米充抵郑和官兵的口粮。仁宗的儿子宣宗继位之初，郑和副手为辛勤修理明故宫的军民请赏，谁料宣宗竟然无故大发雷霆，他命令司礼监下文命令“郑和毋妄请赏赐”，甚至直接派人警告郑和“谨守礼法、毋窥伺朝廷，一切非理之事，不可妄有呈情”。宣宗竟借此警告郑和，这足见郑和早已不复此前下西洋时的风光了。著名郑和研究专家郑一钧指出，郑和航海事业的兴废，取决于封建皇帝的个人意志。随着改朝换代，皇权易手，完全可以决定郑和航海事业的命运，令行则行，令停则停，毫不能由郑和作主。因此，当年的郑和下西洋，仅仅是以明成祖、明宣宗以及郑和为代表的少数先知先觉人物，在时代的冲击下，在面向海洋的过程中，所产生的朦胧的意念和行动，并非整个国家和民族的真正觉醒。